O QUE É DIABETES MELLITUS?
A Diabetes Mellitus é uma doença complexa e multifatorial caracterizada por uma disfunção no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios decorrente de uma menor secreção de insulina, menor ação periférica da insulina, ou ambas. O distúrbio tem como sua principal característica a hiperglicemia (elevação de açúcar no sangue) que quando associada a glicosúria (perda de glicose na urina), provoca os sinais clássicos da doença de maior produção urinária, e a excessiva sede compensatória (poliúria e polidipsia).
O QUE É A INSULINA?
O que é exatamente esta tal insulina? Basicamente podemos considerar esta proteína como um dos principais hormônios anabólicos conhecidos. A insulina é secretada pelas células beta pancreáticas, as quais se encontram nas milhares de ilhotas de Langerhans identificadas no tecido pancreático. O pâncreas é um órgão que apresenta funções digestivas e endócrinas. 98% do tecido pancreático é responsável pela secreção de enzimas digestivas para o intestino. Em contrapartida, as ilhotas de Langerhans representam a porção endócrina do pâncreas, e secretam além da insulina outros hormônios importantes para o equilíbrio do metabolismo, em especial, o metabolismo da glicose.
UMA BREVE HISTÓRIA DA DIABETES
A diabetes é uma doença descrita há milênios, tendo seus primeiros registros no papiro de Ebners no antigo Egito, por volta de 1500 A.C. No entanto, o nome diabetes só passou a batizar a doença no século II da era moderna, devido as observações de Aretaeus da Capadócia, que caracterizou o quadro clínico como um “fluxo de água incessante, como a abertura de aquedutos”, pois era impossível fazer os pacientes pararem de urinar e/ou beber água. Além disso, caracterizou a doença como um “derretimento da carne e membros em urina”, uma curiosa definição que reporta bem a patogenia da doença, associada à severo catabolismo muscular e adiposo, levando a uma maior produção de glicose pelo fígado; porém com desperdício desta, através da urina. A sabedoria oriental descrevia nos Vedas (livros sagrados, séculos III e IV D.C.) esta condição associada a uma urina doce, que atraia formigas e outros insetos. No entanto, somente a partir dos séculos XVI e XVII atribuiu o sufixo mellitus ao termo diabetes, afim de diferenciar esta condição do diabetes inspidus, outra doença associada a poliúria e polidipsia, porém em decorrência de menor produção/ação do hormônio anti-diurético (ADH), e que provoca urina em grandes volumes, sem cor, gosto ou cheiro (insípida).
Ainda nesta época, em 1682 Brunner verificou que a retirada do pâncreas provoca poliúria e polidipsia, mas somente em 1889 von Mering e Minkowski demonstraram que está poliúria e polidipsia estava associada à diabetes mellitus, com perda de glicose na urina e elevação da glicose no sangue. Anos antes, em 1869, Paul Langerhans descreveu as ilhotas pancreáticas, porém sem propor nenhuma função a elas. Em 1900, Eugene Opie, um instrutor de patologia no Hospital Johns Hopkins descreveu a ocorrência de degeneração das células das ilhotas em pacientes humanos diabéticos.
A DESCOBERTA DA INSULINA
Em 1913, Edward Sharpey-Schäfer propôs que as ilhotas de Langerhans eram responsáveis pela produção de uma secreção capaz de regular o metabolismo da glicose, sugerindo o nome de insulina (do Latim: insula, ilha). No entanto, a insulina só foi caracterizada em 1921 por Frederick Banting.
Com estes conhecimentos, nos anos iniciais do século XX, os esforços para desenvolver uma terapia eficaz contra a diabetes se concentravam na administração de extratos pancreáticos aos pacientes diabéticos. Por mais que se documentasse algum efeito de redução na glicemia, os efeitos adversos provocados pela elevada concentração de tripsina e outras enzimas digestivas nestes extratos inviabilizavam seu uso clínico devido a intensa dor e reação local após aplicação.
Na época da descoberta da insulina, Banting era um jovem cirurgião formado há pouco mais de 4 anos e que estava lecionando anatomia e fisiologia na Universidade de Western Ontario. Numa noite de insônia preparando uma aula sobre pâncreas, Banting pensava sobre um relato de caso publicado no volume de novembro de 1920 do periódico científico Surgery, Gynecology and Obstretics, no qual Moses Barron da Universidade de Minnesota relatava o caso de um paciente que sofrera uma obstrução total do ducto pancreático por um cálculo. O paciente havia desenvolvido uma completa atrofia do pâncreas exócrino, porém preservara as ilhotas intactas, e não havia se tornado diabético. Banting então fez uma anotação por volta das duas da madrugada em um papel: “Diabetes. Ligar ductos pancreáticos de cães. Manter os cães vivos até que os ácinos degenerem mantendo as ilhotas vivas. Tentar isolar a secreção interna das ilhotas para controlar a glicosúria”.
Seu chefe na época, Prof. F.R. Miller, sugeriu a Banting procurar pelo Prof. John J. R. Macleod, professor e líder do departamento de fisiologia, uma grande autoridade no estudo do metabolismo de carboidratos. Banting teve alguns encontros com Macleod ainda em novembro de 1920. Macleod inicialmente não apostou na ideia de Banting uma vez que ele era apenas um jovem profissional sem nenhum histórico científico e com uma ideia similar à de vários outros pesquisadores renomados que haviam falhado previamente em trabalhos com extratos pancreáticos.
Contudo, como ninguém havia testado ainda a administração de extratos pancreáticos de pâncreas degenerados, Macleod por fim abriu as portas de seu laboratório e destinou seu assistente Charles Best para auxiliar Banting em seus experimentos que ocorreram ao longo daquele verão de 1921. Iniciaram-se então as cirurgias para ligadura do ducto pancreático de cães e obtenção posterior de um extrato de pâncreas degenerado. Para testar os extratos, cães eram tornados diabéticos através da retirada do pâncreas (pancreatectomia total). Após testes em dezenas de cães, Marjorie foi a primeira cadela diabética tratada com sucesso com o extrato pancreático de Banting (a trigésima terceira participante do estudo). Em novembro de 1921, Banting passou a buscar extratos de pâncreas bovinos em abatedouros, aumentando assim sua capacidade de obter volumes maiores de extratos pancreáticos. Após uma série de avanços na purificação do extrato, um trabalho liderado pelo farmacêutico James Collip, a equipe testou o extrato em uma criança com diabetes tipo-1, de 14 anos, chamada Leonard Thompson em janeiro de 1922 com sucesso na reversão da hiperglicemia e glicosúria.
Em 1923 Banting, Best, Macleod e Collip receberam o Prêmio Nobel pela descoberta da insulina. Curiosamente, eles deram o nome de insulina ao componente ativo do extrato sem saber que este nome já havia sido proposto por Schäfer anos antes.
DOS LABORATÓRIOS PARA O MUNDO
Em maio de 1922, a empresa Eli Lilly passou a auxiliar os pesquisadores na geração de volumes maiores de insulina, e cada vez mais pacientes passaram a ser medicados com o produto. Até aquele tempo, o diagnóstico de diabetes mellitus era uma sentença de morte, especialmente para os pacientes insulino-dependentes. Ao longo de décadas a insulina utilizada para o tratamento de pessoas e de animais diabéticos foi realizado com insulina de origem bovina ou suína purificada.
Nos anos 70, com a tecnologia do DNA recombinante, passou-se a sintetizar insulina humana em laboratório por bactérias geneticamente modificadas para este fim. As campanhas de marketing da época inclusive enfatizavam que com dado avanço, as pessoas diabéticas poderiam ser tratadas como pessoas, e não como um bovino ou suíno. De lá para cá houve muito avanço na formulação das apresentações de insulina, modificações pequenas na composição das soluções de insulina permitiram a criação de insulinas de ação rápida (regular), intermediárias (NPH, PZ,ou lentas (lenta), favorecendo escolhas mais racionais de insulina a diferentes situações e condições. Mais recentemente, modificações na estrutura da insulina permitiram a criação de análogos de insulina de ação ultra-rápida (lispro, aspart, glulisina) ou ultra-lenta (glargina, detemir, degludeca) que vem revolucionando a terapia da diabetes mellitus em pessoas, e em cães e gatos.
No entanto, até hoje a necessidade de injeções frequentes de insulina ainda motivam pesquisas constantes para tentar evita-las. Para cães e gatos diabéticos, a necessidade de duas injeções diárias na quase totalidade dos casos representa um desafio a mais na terapia desta doença com prevalência crescente entre pessoas e animais de estimação. Algumas alternativas às injeções (como administração de insulina por via oral, supositórios e até por inalação) já foram propostas sem maior sucesso. Atualmente o uso de adesivos de insulina de longa ação parece estar sendo promissor em pessoas diabéticas. Pequenos pâncreas artificiais que continuamente mensuram a glicemia do paciente e injetam insulina de acordo com a necessidade estão disponíveis para pessoas, mas o custo elevado e as dificuldades de ajustes tornam esta alternativa ainda surreal para uso em medicina veterinária. O futuro para pessoas e animais dependentes de insulina parece estar na terapia com células tronco beta pancreáticas e na terapia gênica. Inúmeros trabalhos veem sendo desenvolvidos com sucesso neste sentido e poderão substituir a necessidade das injeções de insulina em um futuro próximo. Contudo, ainda hoje, quase um século após sua descoberta, as injeções de insulina ainda são as melhores alternativas terapêuticas que dispomos para nossos cães e gatos diabéticos, e para a enorme maioria das pessoas diabéticas insulinodependentes.
Todos os dias, cerca de 7 milhões de brasileiros se aplicam insulina. O hormônio é necessário para controlar os níveis excessivos de açúcar no sangue, a chamada glicemia, porque o organismo de algumas pessoas não a produz em quantidade suficiente. Elas sabem que, desse modo, poderão evitar o avanço do diabetes, doença antes vista como fatal. A situação mudou com o início da preparação farmacêutica da insulina, há um século, e sua produção em escala industrial. No Brasil, o medicamento foi inicialmente importado e depois fabricado pela Biobrás Bioquímica do Brasil, empresa criada há 50 anos.
O diabetes é uma doença cujo registro mais antigo está em papiros no Egito, de 1552 a.C. A descoberta de como mantê-la sob controle, porém, é uma história com pouco mais de 100 anos. Nas duas últimas décadas do século XIX, médicos e cientistas perceberam que a doença não decorria de problemas nos rins, como se pensava. No mesmo período, postulou-se que alterações no pâncreas poderiam levar ao diabetes.
O diabetes é uma doença cujo registro mais antigo está em papiros no Egito, de 1552 a.C. A descoberta de como mantê-la sob controle, porém, é uma história com pouco mais de 100 anos. Nas duas últimas décadas do século XIX, médicos e cientistas perceberam que a doença não decorria de problemas nos rins, como se pensava. No mesmo período, postulou-se que alterações no pâncreas poderiam levar ao diabetes.
Em 1921, o cirurgião canadense Frederick Banting (1891-1941) começou uma série de experiências, auxiliado pelo então estudante de medicina Charles Best (1899-1978). Eles aplicaram extrato pancreático em cães tornados diabéticos e viram uma redução na glicemia. O trabalho foi feito no laboratório do médico escocês John Macleod (1876-1935) e supervisionado por ele, na Universidade de Toronto, no Canadá. A nova substância ganhou esse nome em referência às células do pâncreas que a produziam, as ilhotas de Langerhans, identificadas anos antes.
Em 1922, os pesquisadores aplicaram o extrato pancreático em um rapaz de 14 anos com diabetes que se tratava no Hospital Geral de Toronto, mas as reações colaterais foram intensas e o experimento foi interrompido. O bioquímico canadense James Collip (1892-1965) purificou a insulina, o teste foi retomado e as injeções seguintes, no mesmo paciente, fizeram a glicemia cair de 520 microgramas por decilitro (mg/dl) de sangue para 120 mg/dl.
As descobertas renderam prêmios Nobel. Em 1923, Banting e Macleod ganharam o de Fisiologia e Medicina. Ambos dividiram os méritos e valor do prêmio informalmente com Best e Collip. Com a identificação da sequência de aminoácidos da molécula de insulina, o biólogo britânico Frederick Sanger (1918-2013) ganhou o Nobel de Química em 1958. Em 1969, a bioquímica britânica Dorothy Hodgkin, que havia recebido o Nobel de Química em 1964 por causa de seus estudos em cristalografia por raios X, usou sua técnica para definir a estrutura espacial do hormônio.
Até o início do século XX, as pessoas com diabetes eram tratadas com uma dieta rigorosa, com um consumo extremamente baixo de calorias, que poderia ser tão fatal quanto a própria doença. “A insulina é marco na história da medicina, porque as pessoas com diabetes tipo 1, cujo organismo não produz esse hormônio, estavam condenadas a morrer em algumas semanas após a doença se manifestar”, diz o endocrinologista Domingos Malerbi, presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) e presidente do Departamento de Diabetes da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Segundo ele, para quem tem diabetes tipo 2, cujo organismo produz insulina, mas em quantidade insuficiente, o novo tratamento poderia adiar complicações da doença, como cegueira ou infarto.
No final de 1923, empresas farmacêuticas começaram a produzir insulina nos Estados Unidos e na Europa. No Brasil, a produção começou em 1978 e prosseguiu até 2001 na Biobrás, criada em 1971 pelo médico Marcos Luís dos Mares Guia (1935-2002), professor de bioquímica da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Depois, de 1991 a 1993, ele foi presidente do Conselho Nacional do Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Com financiamento inicial da Superintendência de Desenvolvimento do Nordeste (Sudene), a Biobrás começou a funcionar em 1974 em Montes Claros, norte de Minas Gerais, incorporando sete alunos do mestrado em bioquímica da UFMG, além dos três sócios.
“Marcos tinha visão de engenharia bioquímica, mesmo sendo médico”, comentou o engenheiro Guilherme Caldas Emrich, a quem o pesquisador da UFMG convidou para ser sócio da empresa. O terceiro sócio era o também engenheiro Walfrido dos Mares Guia, seu irmão, então professor do curso pré-vestibular Pitágoras, que os dois haviam criado. Walfrido foi vice-governador de Minas de 1994 a 1999 e ministro do Turismo de 2003 a 2007.
A Biobrás se beneficiou de um contexto político e econômico favorável. Os anos 1970 foram uma época de crescimento econômico intenso, conhecido como milagre econômico. Os governos militares instituíram uma “política de substituição de importações e proteção à indústria nacional”, observou o economista Frederico Turolla, da Escola Superior de Propaganda e Marketing, em um estudo sobre empresas nascidas de universidades elaborado em 2001 para a Fundação do Desenvolvimento Administrativo (Fundap), órgão estadual paulista extinto em 2015.
Inicialmente, 80 quilogramas de pâncreas suínos, fornecidos por frigoríficos, rendiam 1 miligrama de insulina. Em 1981, o laboratório farmacêutico norte-americano Eli Lilly, o primeiro a produzir o medicamento em escala industrial, propôs um acordo de cooperação com a Biobrás e, como resultado, formou-se a Biofar, com 55% de participação da empresa mineira e 45% da filial brasileira da multinacional. Segundo Emrich, toda a produção era entregue para a Eli Lilly, que a distribuía no Brasil e a exportava. Em 1988, desfeita a parceria, a Biobrás começou sua própria distribuição, principalmente para o Ministério da Saúde (MS).
Naquele mesmo ano, a Biobrás fez um acordo de cooperação científica com a equipe do biólogo molecular Spartaco Astolfi Filho, da Universidade de Brasília (UnB), para produzir insulina por meio de engenharia genética e evitar a dependência da matéria-prima suína – a primeira insulina humana recombinante havia sido aprovada em 1982 nos Estados Unidos. Para acelerar o trabalho, o microbiologista Josef Ernest Thiemann (1931-2016), funcionário da empresa, foi trabalhar com Astolfi na UnB.
Depois de obterem o gene que induziria a produção de insulina em bactérias, Thiemann cuidou da ampliação da escala de produção, até chegar a fermentadores de 2 mil litros. A patente do medicamento transgênico da Biobrás, solicitada em 1998, foi aprovada nos Estados Unidos em 2000 – um ano depois do início da produção em escala comercial – e em 2010 no Brasil. Em 2001, a Novo Nordisk, uma das fabricantes que vendiam insulina no Brasil a preços abaixo dos do mercado internacional, comprou a Biobrás por U$ 75 milhões (valores da época). “Foi uma oferta irrecusável”, comenta Emrich. Segundo ele, a Novo queria o acesso ao mercado da Biobrás.
“A fábrica continuou funcionando e nenhum dos 380 funcionários foi demitido”, afirma o farmacêutico industrial Reinaldo Costa, vice-presidente da unidade de Montes Claros da Novo Nordisk. Mas houve mudanças. A unidade de produção de insulina recombinante foi desativada e adaptada para fabricar uma enzima usada na produção dos cristais de insulina. Desde 2007, a fábrica de Montes Claros importa a matéria-prima – os cristais – da Dinamarca, completa sua formulação, envasa e distribui o produto final.
“A venda da Biobrás gerou um grande desânimo na comunidade científica, por representar um desestímulo à inovação saída da universidade e à criação de empresas. Mas não paramos”, diz Astolfi, atualmente na Universidade Federal do Amazonas (Ufam). Em 2005, ele e Thiemann desenvolveram para a empresa farmacêutica Cristália uma versão biossimilar do hormônio de crescimento humano produzido por engenharia genética e fermentação bacteriana, aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em 2019.
Após a venda da Biobrás, Emrich e Walfrido – Marcos dos Mares Guia havia morrido – criaram um fundo de investimento em empresas de biotecnologia e se associaram à Biomm, empresa que importa insulina, embora tenha anunciado a intenção de produzi-la no Brasil. “Estamos em processo de validação da fábrica em Nova Lima [MG] para produzir insulina recombinante, com tecnologia própria, a partir de E. coli”, diz o farmacêutico-bioquímico Ciro Massari, diretor comercial da empresa.
Há outra possibilidade de retomada de produção nacional do hormônio que regula a glicemia. Em 2006, o Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos), unidade da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), anunciou a intenção de produzir insulina humana recombinante, por meio de um acordo de transferência de tecnologia com o fabricante ucraniano Indar, que previa a importação de 18 milhões de frascos do medicamento. Mas uma equipe da Anvisa visitou a fábrica em Kiev, na Ucrânia, inicialmente desaprovou as práticas de produção e cancelou a importação.
Em 2017, o MS transferiu a responsabilidade de produzir insulina no Brasil com tecnologia ucraniana para a Fundação Baiana de Pesquisa Científica e Desenvolvimento Tecnológico, Fornecimento e Distribuição de Medicamentos (Bahiafarma), do governo estadual. Em 2018, o Indar obteve o certificado de boas práticas de fabricação emitido pela Anvisa e a empresa baiana entregou o primeiro lote de insulina ucraniana ao MS.
“Farmanguinhos colabora no aprendizado tecnológico da equipe técnica do laboratório baiano”, informou por meio de nota a Pesquisa FAPESP . “A transferência de tecnologia está em andamento e Farmanguinhos já reproduziu o processo em escala laboratorial até a etapa final de purificação de cristais (princípio ativo).” O plano do instituto é contribuir para abastecer o sistema público de saúde e regular os preços desse medicamento em um patamar baixo. O preço de cada dose importada dos fabricantes internacionais varia em média hoje de R$ 10 a R$ 15, dependendo do tipo de insulina (de ação rápida ou lenta).
Atualmente, o mercado continua muito disputado e, como antes da criação da Biobrás, toda insulina consumida no Brasil é importada.
A CÁPSULA DO TEMPO
Esta parte é dedicada a linha do tempo para a descoberta da insulina.
Frederick Grant Banting (Alliston, Ontario, Canadá, 14 de novembro de 1891 – Musgrave Harbour, Newfoundland, Canadá, 21 de abril de 1941), foi um médico, militar, pesquisador e pintor canadense, internacionalmente conhecido por ser um dos descobridores da insulina e por ter sido agraciado, devido a essa descoberta, com o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia de 1923. Com isso, foi o primeiro canadense a ganhar o Nobel de Medicina e, até hoje, o laureado mais jovem do prêmio (32 anos).
Seu interesse pelo diabetes mellitus, teve início na adolescência, quando uma amiga dele, Jane, de 14 anos, morreu devido a doença, fazendo-o questionar por que os médicos não tinham descoberto uma maneira de tratá-la.
Até o princípio do século 20, o diabetes mellitus era uma doença praticamente fatal. Seu tratamento consistia em uma dieta isenta de carboidratos, associada a ingestão calórica mínima. O resultado, era desnutrição e inanição, fazendo com que os pacientes se tornassem quase inválidos devido a extrema fraqueza causada pela dieta restritiva. Quem não seguia a dieta, morria por cetoacidose diabética. Banting foi o filho caçula, de quatro irmãos (Nelson, William, Alexander e Ester). Seus pais foram William Thompson Banting, fazendeiro, e Margaret Grant, dona de casa, ambos seguidores da religião metodista, que viviam em uma fazenda localizada a 60 km ao norte de Toronto.
Em relação a sua vida afetiva, o estresse e a grande carga horária dedicada a pesquisa da insulina levaram ao fim de seu relacionamento com Edith Roach, sua namorada desde adolescência. Em 4 de junho de 1924, se casou com Marion Robertson, uma técnica de radiologia, com a qual teve um filho, William. Em 2 de dezembro de 1932, Banting e Marion se divorciaram. Em 3 de junho de 1939, se casou com Henrietta Ball, estudante de ciências na University of Toronto e não tiveram filhos.
Em 1910, aos 19 anos, foi para o Victoria College, estudar no Programa de Artes e Teologia para se tornar ministro da religião metodista. Após perder o primeiro ano letivo, solicitou transferência para o curso de medicina.
Em 1912, iniciou o curso de medicina na University of Toronto Medical School, onde se graduou em 1916. A formatura de sua turma foi antecipada, em um ano, devido a necessidade urgente de médicos com o início da I Guerra Mundial. Em 1915, se alistou no exército canadense.
Entre 1916-1918, durante a I Guerra Mundial, serviu no Royal Canadian Army Medical Corps. Trabalhou inicialmente, no Granvillle Canadian Special Hospital, na Inglaterra, sendo depois transferido para uma unidade de ambulâncias na França. Em 28 de setembro de 1918, foi ferido no braço direito por estilhaços de morteiro na batalha de Cambrai, recebendo a Military Cross por heroísmo em batalha.
Em 1919, com o fim da guerra, retornou para o Canadá, onde fez Residência em Ortopedia no Hospital for Sick Children, em Toronto. Frustrado por não ter sido contratado, ao final da Residência, para permanecer no corpo clínico do hospital, se mudou, em 1920, para London, Ontario, Canadá, onde abriu consultório. Como sua clientela era pequena e seus ganhos insuficientes, para aumentar a renda, conseguiu um emprego na University of Western Ontario, onde passou a ensinar fisiologia e anatomia.
Em 30 de outubro de 1920, um domingo, ao preparar uma aula sobre o pâncreas, lhe chamou a atenção, a relação entre o pâncreas e o diabetes mellitus tipo 1. O conhecimento, daquela época, sobre essa associação mostrava vários progressos.
Em 1890, Joseph Freiherr von Mering e Oscar Minkowski, na Alemanha, tinham mostrado que cachorros pancreatectomizados desenvolviam sintomas semelhantes ao diabetes mellitus de humanos, fornecendo a primeira prova de que a causa do diabetes se devia a uma alteração no pâncreas. Von Mering, Minkowski e Bernhard Naunyn, na Alemanha juntamente com Edward Albert SharpeySchafer, na Inglaterra, tinham postulado que o diabetes resultava da deficiência de umhormônio proteico secretado nas ilhotas de Langerhans o qual controlava o metabolismo glicídico, de modo que sua ausência levava a elevação da glicemia e a consequente excreção de glicose na urina.
Em 1900, Eugene Lindsay Opie, na Johns Hopkins University, relatou que o pâncreas de pessoas com diabetes mellitus tinham aparência normal, exceto pela inflamação e degeneração hialina das ilhotas de Langerhans.
Em 1901, Leonid Ssobolew, em São Petersburgo, na Rússia, mostrou que as ilhotas de Langerhans não eram destruídas após a ligadura dos ductos pancreáticos de coelhos, gatos e cães.
Em 1920, Moses Barron, na University of Minnesota, publicou um artigo descrevendo a autopsia de um paciente cujo ducto pancreático havia sido obstruído por cálculos. Nesse paciente as células acinares haviam sido destruídas, mas as ilhotas de Langerhans ficaram preservadas. Após ler esse artigo de Barron, Banting concluiu que a solução para o tratamento do diabetes seria obter um extrato pancreático que não fosse destruído pelas enzimas do pâncreas exógeno, obtendo assim um preparado purificado das ilhotas de Langerhans. Para isolar esse extrato, ele postulou que a ligadura do ducto pancreático destruiria as enzimas digestivas do tecido acinar, mas preservaria as ilhotas de Langerhans da qual ele poderia ser obtido.
Às 2 horas da manhã, de 31 de novembro de 1920, uma segunda-feira, dia em que daria a aula, ele anotou em seu caderno: “Diabetes. Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycosuria”. Nesse mesmo dia, conversou com F.R. Miller, professor de fisiologia na University of Western Ontario, que o aconselhou a discutir sobre seu projeto de pesquisa na University of Toronto.
Em 8 de novembro de 1920, Banting apresentou seu projeto de pesquisa a John James Rickard Macleod (J.J.R. Macleod), professor de fisiologia e chefe do laboratório de metabolismo dos carboidratos da University of Toronto. Nas primeiras conversas, Macleod estava cético em relação a capacidade de um jovem ortopedista, sem nenhuma experiência prévia em pesquisas, sem nenhuma pós-graduação acadêmica, sem publicações científicas e sem domínio do metabolismo dos carboidratos ou de bioquímica, ser capaz de desenvolver um experimento que havia falhado ao ser desenvolvido por pesquisadores mais qualificados. Mas, após avaliar que apesar de todos esses obstáculos, a hipótese de pesquisa tinha fundamento científico, Macleod concordou em ceder os recursos de seu laboratório, bem como os cães necessários para o experimento.
Em 16 de abril de 1921, após refletir sobre a proposta de Macleod, Banting retornou para Toronto, onde lhe foi fornecido um espaço no laboratório para iniciar a pesquisa. Como Banting não tinha conhecimento técnico dos aspectos de fisiologia e química, Macleod designou dois estudantes de bioquímica: Charles Herbert Best e Edward Clark Noble para dosarem a glicemia (então um método trabalhoso, demorado) e a glicosúria, além de auxiliar nos experimentos com os animais. Ao fazerem um sorteio para saber qual dois começaria a pesquisa primeiro, trabalhando em turnos de 1 mês, Best foi o vencedor. Embora o plano inicial fosse que Best e Noble se alternassem na ajuda a Banting, ele, mais tarde, solicitou a Macleod que deixasse Best como seu auxiliar devido a afinidade entre ambos.
Em 14 de maio de 1921, Macleod ensinou a Banting e a Best como fazer a pancreatectomia em cães. Com isso, as etapas iniciais da investigação estavam resolvidas.
Em 17 de maio de 1921, Banting deu início as pesquisas. Na primeira fase, ela consistia em ligar os ductos pancreáticos de cachorros, que deveriam permanecer vivos, por várias semanas, até que o pâncreas exócrino atrofiasse pela ação das enzimas digestivas. Quando a atrofia estivesse quase completa, os animais seriam sacrificados e o extrato pancreático seria obtido a partir das ilhotas de Langerhans remanescentes. Esse extrato, seria então administrado a outro grupo de cães tornados diabéticos após pancreatectomia.
Dos 19 cães que tiveram seus ductos pancreáticos inicialmente ligados, 14 morreram e os outros 5 não desenvolveram atrofia pancreática completa devido a falha da ligadura ou a recanalização. Além disso, a pancreatectomia para tornar os cães diabéticos era um processo difícil e demorado e vários cães morreram de infecção. Como Macleod estava em Edimburgo, Escócia, para um período sabático de verão (junho a agosto de 1921), e a verba da pesquisa começou a acabar, Banting teve de vender seu próprio carro, modelo Ford, para comprar mais cães para os experimentos.
Em 30 de julho de 1921, a injeção do extrato pancreático foi capaz de reduzir a glicemia de um cão pancreatectomizado e mantê-lo vivo por algum tempo. Como o extrato era preparado a partir das ilhotas de Langerhans, o primeiro nome que lhe deram foi “isletin”. Essa foi a primeira evidência de que o extrato por eles isolado continha o “princípio ativo” para tratar o diabetes.
Entretanto, após alguns dias, a glicosúria desses cães voltava a aumentar o que requeria a administração de mais extratos, os quais eram difíceis de serem obtidos em grande quantidade, usando-se a técnica de ligadura dos ductos pancreáticos.
Em 17 de agosto de 1921, não dispondo de cães com ductos pancreáticos ligados, eles prepararam um extrato a partir do pâncreas inteiro, conseguindo reduzir a glicemia, mas causando efeitos colaterais graves devido a presença de proteínas e enzimas do pâncreas exócrino.
Em 19 de agosto de 1921, fizeram novo experimento administrando secretina até que a secreção do pâncreas exócrino se exaurisse e então prepararam um extrato, que tinha uma ação pequena e fugaz em reduzir a glicemia.
Em 21 de setembro de 1921, Macleod retornou da Escócia. Ao constatar que os experimentos tinham progredido a passos rápidos, colocou todo o seu laboratório para auxiliar nas pesquisas. Ele também mudou o nome de “isletin”, para “insulin”, a palavra latina para “ilha”. Entretanto, alguns autores relatam que esse termo foi cunhado por Edward Sharpey-Schafer (University of Edimburgh, 1913) e outros, que foi por Jean de Meyer (University of Brussels, em 1909).
Em 14 de novembro de 1921, Banting e Best apresentaram seus achados no Physiological Journal Club da University of Toronto. Ao avaliar os resultados preliminares, concluíram, que a obtenção do extrato pancreático, utilizando a técnica de ligadura dos ductos pancreáticos ou, estímulo com secretina, era um procedimento laboratorial trabalhoso, caro e que fornecia apenas pequenas quantidades do material desejado, tornando impossível seu uso clínico em larga escala. Era necessário, com urgência, descobrir uma maneira de solucionar esse problema.
Nessa época, Banting leu os trabalhos realizados, na França, por Gustave Edouard Lassegue (Faculté de Médicine de Lille) de que o pâncreas de fetos bovinos tinha uma maior proporção de ilhotas do que o pâncreas dos animais adultos. Então, sabendo os fazendeiros canadenses impregnavam as vacas para aumentar o peso e que no abate descartavam os fetos, ele conseguiu obter os fetos descartados nos açougues, conseguindo assim produzir uma maior quantidade do extrato pancreático, que para sua surpresa tinha uma ação tão eficaz quanto os preparados caninos.
Em 6 de dezembro de 1921, por sugestão de Macleod, eles usaram álcool na preparação do extrato de fetos bovinos. O resultado foi um sucesso – não era mais necessário fazer a laboriosa ligadura de ductos pancreáticos. Então, progrediram essa técnica para obter o extrato de pâncreas bovino adulto, o que também se mostrou eficaz em reduzir a glicemia. Estava descoberta, a maneira de obter extratos pancreáticos em quantidade ilimitada, bastando comprar os pâncreas que eram descartados após o abate dos animais nos açougues. Mas, o extrato continha muitas impurezas e, nem Banting, nem Best possuíam o conhecimento técnico para purificá-lo. Foi quando Macleod, convidou James Bertram Collip (J.B. Collip), um bioquímico da University of Alberta, que estava em Toronto, para lhes auxiliar no processo de purificação. Além de purificar o extrato, Collip também mostrou que era possível verificar a potência desse extrato em coelhos saudáveis, eliminando a dispendiosa e trabalhosa tarefa de testá-lo em cães pancreatectomizados. Nessa época, Edward Clark Noble, colega de Best que o auxiliaria nas pesquisas iniciais, foi chamado para fazer parte da equipe.
Em 30 de dezembro de 1921, Banting fez sua primeira apresentação pública dos resultados da pesquisa, na reunião anual da American Physiological Society, na Yale University, em New Haven, Connecticut, com o título “The beneficial influences of certain pancreatic extracts on pancreatic diabetes”. Nesse período, o relacionamento entre os pesquisadores não era dos melhores. Desde o retorno de Macleod da Escócia, em setembro de 1921, Banting argumentava que ele não tinha participado das etapas iniciais da pesquisa e que estava atraindo para si mais créditos do que o devido. Além disso, se queixava de que Collip não estava lhe fornecendo as informações necessárias sobre como purificar o
extrato pancreático.
Em 11 de janeiro de 1922, eles administraram o extrato pancreático em Leonard Thompson, um adolescente de 14 anos, com diabetes mellitus desde os 12 anos, que pesava apenas 29 kg e estava internado no Toronto General Hospital. Ele foi o primeiro ser humano a receber insulina. Após a primeira aplicação (7,5 ml, em cada glúteo), Leonard desenvolveu abscessos estéreis devido a impurezas no extrato.
Em 23 de janeiro de 1922, 12 dias após o primeiro tratamento, eles aplicaram, em Leonard, um extrato ainda mais purificado. Logo no primeiro dia, a glicemia caiu de 0,52% para 0,12% e a glicosúria reduziu de 71 gramas para 7 gramas, sem maiores efeitos adversos. Nesse dia, ficou claro que o diabetes mellitus não era mais uma sentença de morte. E, supreendentemente tudo isso aconteceu menos de 8 meses depois de Banting e Best terem iniciado sua pesquisa. Após 20 séculos, desde que Areteu da Capadócia, no século 1, cunhou o nome “diabetes”, o tratamento havia sido descoberto.
Em fevereiro de 1922, Banting e Best, publicaram o primeiro artigo sobre as pesquisas intitulado “The internal secretion of the pancreas”, no Journal of Laboratory and Clinical Medicine. Nesse artigo, os únicos autores foram eles. Macleod, embora tivesse revisado o trabalho, optou por não colocar seu nome, tendo em vista que os estudos preliminares não tinham sido desenvolvidos por ele.
Em abril de 1922, o grupo de pesquisadores publicou um artigo sumarizando todos os dados até então obtidos, com o título “The effect produced on diabetes by extracts of the pâncreas”. Nesse artigo, os nomes de todos (incluindo Macleod, Collip, Noble, Campbell, Fletcher) foram incluídos. Mas, como ordem dos autores foi alfabética, Banting e Best tiveram os nomes citados primeiro.
Em 3 de maio de 1922, Macleod, representando o grupo, anunciou a comunidade médica, no congresso da Association of American Physicians, que eles tinham descoberto a insulina.
Como é possível constatar pelas descrições acima relatadas, essa pesquisa nunca teria ocorrido se fosse nos dias de hoje: ausência de dados preliminares, uso em humanos antes de estudos de fase 1, risco de hipoglicemia e risco de reação alérgica grave. É importante registrar que, na mesma época, pesquisadores na Alemanha (George Ludwig Zuelzer, University of Strasbourg) e Hungria (Nicolas Paulesco, University of Bucharest) também estavam próximos de isolar a insulina. Mas, a falta de recursos e a devastação causada pela I Guerra Mundial impediram que eles pudessem dar continuidade aos seus experimentos. Nos Estados Unidos (John Murlin, University of Rochester; Israel Kleiner, Rockefeller Institute; e Ernest Lymann Scott, Columbia University), também estavam próximos de ter sucesso.
Em meados de maio de 1922, a insulina estava sendo produzida pelo Connagauht Laboratory. Em junho de 1922, devido à dificuldade de produzi-la em larga escala, a produção e distribuição passou a ser feita pelo Laboratório Eli Lilly, em Indianópolis, nos Estados Unidos. Várias companhias farmacêuticas ofereceram a Banting vultosas quantias para patentear a insulina. Ele recusou todas as propostas, dizendo que a insulina deveria ser livremente disponível para todos que delas precisassem e vendeu a patente, pelo preço simbólico de 1 dólar, dizendo: “Insulin does not belong to me, it belongs to the world”. Portanto, ela seria um presente seu para a humanidade e não comódite para o lucro de alguém.
Os pacientes com diabetes, ao começarem a receber as injeções de insulina, saiam do coma, voltavam a comer carboidratos com moderação (o que lhes era proibido até então) e passavam a ter perspectiva de vida. Mas, devido as impurezas, abscessos estéreis eram frequentes e as injeções dolorosas devido a presença de sal nas soluções.
Em junho de 1922, o Toronto General Hospital criou um Serviço de Diabetes, coordenado por W.R. Campbell e A.A. Fletcher.
Em agosto de 1922, Banting abriu uma clínica particular para tratar pacientes com diabetes. Uma de suas pacientes mais famosas foi Elizabeth, filha do então Secretário de Estado Norte-Americano, Charles Evans Hughes. Três meses depois de iniciar a reposição de insulina, a menina dobrou de peso e foi capaz de retornar para casa.
Em 25 de outubro de 1923, pouco mais de um ano após o uso com sucesso da insulina em humanos, Banting e MacLeod, foram laureados com o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia. Ressentido por Macleod e não Best ter sido agraciado, Banting não foi cerimônia de premiação, e dividiu seu prêmio em dinheiro com Best. Macleod, fez o mesmo e dividiu seu prêmio em dinheiro com Collip.
Embora o Dr. Llewllys Franklin Barker tenha dito que “There is insulin glory enough for all”, o time de pesquisa se desfez. Macleod foi morar na Escócia indo lecionar na University of Aberdeen; Best foi nomeado seu substituto na cátedra de Fisiologia tendo contribuído para o descobrimento da heparina; Collip prosseguiu uma carreira de sucesso isolando o paratormônio, ACTH e gonadotrofinas; e
Banting foi desenvolver pesquisas em seu novo instituto, principalmente sobre câncer e silicose.
Além do Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia em 1923, Banting recebeu inúmeras outras
homenagens, títulos e comendas, com destaque para: Cavaleiro do Império Britânico (Knight
Commander of the Order of the British Empire) pelo rei George V; “Reeve Prize” da University of Toronto; “Cameron Lecture”, da University of Edimburgh; “Banting Lectures”, proferida
anualmente, por um especialista em diabetes, durante o congresso da American Diabetes Association (ADA); "Major Sir Frederick Banting Award for Military Health Research"; "Canadian Forces Major Sir Frederick Banting Term Chair in Military Trauma Research" do Sunnybrook Health Sciences Centre; “Banting Postdoctoral Fellowship Program”, administrado pelo Canadian Institute of Health Research; e Fellow da Royal Society of London.
Ele também recebeu título de Doutor Honoris Causa de importantes universidades como: University of Toronto, University of Western Ontario e McGill University, no Canadá; e University of Michigan, Yale University, University of the State of New York, nos Estados Unidos.
Em 1989, uma “Chama da Esperança”, foi acendida pela Rainha Elizabeth da Inglaterra, como um tributo a Banting e a todos que dedicaram suas vidas a cura do diabetes. Essa chama está localizada na Sir Frederick Banting Square, em Ontário, Canadá, e só será extinta quando a cura do diabetes for descoberta.
Em 1991, uma “Cápsula do Tempo”, foi enterrada na Sir Frederick Banting Square, em Ontário, Canadá, em homenagem ao aniversário de 100 anos do nascimento de Banting, e só será exumada quando a cura do diabetes for descoberta. Quando a II Guerra Mundial teve início, Banting voltou a se alistar no exército canadense, como major e coordenador de pesquisas médicas sobre medicina da aviação (uso de coletes para impedir a síncope causada pela força G, durante manobras de “mergulhos” dos aviões) e guerra biológica (uso de gás mostarda e o tratamento das queimaduras por ele causadas).
Após a repentina fama e exposição pública pela descoberta da insulina, Banting se sentiu incapaz de lidar com o novo status de celebridade. Isso é refletido num texto que ele escreveu: “But mark you who are young and ambitious, who strive to rise above the world, the thing that made you famous, will be a curse at the end”.
Para aliviar as pressões da vida acadêmica, a pintura era seu hobby. Ele dizia: “After a day’s sketching one eats, sleeps and feels satisfied — even if the sketches are poor.” Seus quadros eram assinados como “Frederick Grant”. Em 1927, fez parte do “Grupo dos 7”, artistas canadenses que gostavam de pintar paisagens, viajando para áreas remotas em busca de inspiração. Chegou a planejar a se dedicar a pintura assim que completasse 50 anos.
A descoberta da insulina é um capítulo surpreendente da história médica. Como tantos outros fatos históricos, envolveu drama, paixão, amor, determinação, inteligência, observação, oportunidade, ivalidade e controvérsia. Embora a ideia inicial da pesquisa tenha sido de Banting, a purificação e descoberta da insulina envolveu um esforço de equipe com a participação de Banting, Best, Macleod e Collip. Graças a esses pesquisadores, milhões de pessoas em todo o mundo, tem uma vida produtiva. Banting faleceu, aos 49 anos, em 21 de abril de 1941, quando o avião Lockheed-Hudson Bomber, em que viajava, caiu logo após a decolagem, devido a falha dos dois motores, em Musgrave Harbour, Newfoundland, Canadá. O piloto ainda tentou pousar, mas o avião se chocou contra uma árvore.
Ele e sua esposa estão enterrados no Mount Pleasant Cemetery, em Toronto.
Fontes:
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